G-BA | Der Gemeinsame Bundesausschuss

Was bedeutet Off-Label-Use?

Man spricht beim "Off-Label-Use" auch von zulassungsüberschreitendem Einsatz des Arzneimittels, insbesondere bei der Anwendung eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb der von den nationalen oder europäischen Zulassungsbehörden genehmigten Anwendungsgebiete (Indikationen). Die Angaben darüber, welche und in welcher Art und Weise Krankheiten mit einem Arzneimittel entsprechend der Zulassung behandelt werden, findet sich unter anderem in der Gebrauchsinformation (daher der Begriff „Label“, zu Deutsch: "Etikett" oder "Kennzeichnung"). Grundsätzlich kann ein Medikament nur dann zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen verordnet werden, wenn es zur entsprechenden Behandlung von Erkrankungen eingesetzt wird, für die ein Hersteller die arzneimittelrechtliche Zulassung bei den zuständigen Behörden erwirkt hat.

Die Anwendung von in Deutschland (noch) nicht zugelassenen Arzneimitteln wird von dem Begriff „Off-Label-Use“ nicht umfasst.

Warum müssen Arzneimittel zugelassen werden?

Ausschlaggebend für die Notwendigkeit einer besonderen Zulassung für Arzneimittel war in Deutschland die Contergan-Katastrophe. 1957 wurde das Schlafmittel mit dem Wirkstoff Thalidomid in den Handel gebracht und vier Jahre später vom Markt genommen, nachdem sich der Verdacht auf Verursachung von Missbildungen bei Neugeborenen bestätigt hatte. Zum damaligen Zeitpunkt war lediglich eine Registrierung der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel erforderlich. Mit dem Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelrechts von 1976 wurde ein Zulassungsverfahren obligatorisch. Diese gesetzliche Maßnahme dient vor allem der Erhöhung der Arzneimittel- und damit der Patientensicherheit.

Daher können heute Arzneimittel in Deutschland nur auf den Markt gebracht werden, wenn sie ein Zulassungsverfahren bei der zuständigen nationalen Bundesoberbehörde (dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – oder dem Paul-Ehrlich-Institut – PEI – für Sera und Impfstoffe) oder der europäischen Zulassungsbehörde EMEA durchlaufen haben. Die Zulassung für ein Arzneimittel ist vom pharmazeutischen Unternehmer zu beantragen.

Im deutschen Arzneimittelgesetz und vielfältigen europäischen Regelungen ist festgelegt, in welcher Art und Weise Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität eines Arzneimittels im Rahmen des Zulassungsverfahrens nachgewiesen werden müssen. Grundlage für den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind insbesondere auch sogenannte klinische Studien am Menschen. Auf der Basis der vorgelegten Daten werden dann mit der Zulassung unter anderem die Anwendungsgebiete sowie Anwendungsart und Dosierung des Arzneimittels festgelegt.

Ein solches Zulassungsverfahren ist aufwändig und kostenintensiv. Daher werden Zulassungen durch die pharmazeutische Industrie meist für Medikamente zur Behandlung häufiger Erkrankungen erwirkt, die dementsprechend einen großen Absatzmarkt erwarten lassen.

Warum werden Arzneimittel bei Indikationen angewendet, für die sie nicht zugelassen sind?

Ein möglicher Grund für den Off-Label-Use, also die Anwendung eines zugelassenen Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, für die es nicht vorgesehen ist, liegt darin, dass sich medizinische Erkenntnisse über Krankheiten und deren medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten in hoher Geschwindigkeit entwickeln. In solchen Fällen kann die Anwendung eines bestimmten Arzneimittels außerhalb des eigentlichen Zulassungsbereiches vor einer Überprüfung durch die zuständige Zulassungsbehörde medizinisch sinnvoll sein, beispielsweise bei der Behandlung von Krebspatienten.

Eine entsprechende Erweiterung der Zulassung für ein Arzneimittel ist durch den pharmazeutischen Unternehmer zu beantragen. Hierfür sind den Zulassungsbehörden zusätzliche Erkenntnisse aus klinischen Prüfungen für die weitergehende Nutzen-Risiko-Abwägung vorzulegen. Allein der pharmazeutische Unternehmer kann die Zulassung seiner Arzneimittel beziehungsweise deren Erweiterung oder Änderung betreiben. Dementsprechend ist es auch möglich, dass ein pharmazeutischer Unternehmer aus wirtschaftlichen Gründen keine Erweiterung der Zulassung für sein Medikament beantragt.

Für die Zulassung von Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen oder mit geringen Marktchancen gibt es im europäischen Arzneimittelrecht inzwischen Erleichterungen und Anreize: So sind beschleunigte Verfahren (fast track), auflagengebundene Zulassungen (conditional approval) oder auch eine Verlängerung des Patentschutzes möglich.

Welche Risiken bringt der Off-Label-Use für Patienten mit sich?

Für die Anwendung eines Arzneimittels außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete gibt es häufig nur wenige oder keine Wirksamkeitsbelege. Eine behördliche Überprüfung des Nutzens und der Risiken der Anwendung des Arzneimittels in einer nicht zugelassenen Indikation hat meist nicht stattgefunden. Mit dem berechtigten Wunsch der Patienten nach einer wirksamen Behandlung ihrer Krankheit geht die potentielle Gefährdung durch hierfür ungeprüfte beziehungsweise nicht ausreichend geprüfte Arzneimittel einher. Nichtsdestotrotz wird für die Bereiche Onkologie, Neurologie sowie Kinderheilkunde die Anwendung von Arzneimitteln außerhalb ihrer Zulassung als unverzichtbarer Bestandteil der Therapien gesehen. Aus Gründen des Patientenschutzes sollen Arzneimittel jedoch nur innerhalb der Grenzen des Arzneimittelgesetzes, des Sozialrechts und der Rechtsprechung durch das Bundessozialgericht angewandt werden. Dass dies begründet ist, zeigen Beispiele schwerer und schwerster Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen, die nachweislich aufgrund von Off-Label-Use eingetreten sind.

Welche haftungsrechtlichen Aspekte gibt es, wenn ein Arzt ein Medikament im Off-Label-Use verordnet?

Wenn ein Patient durch ein im Off-Label-Use verordnetes Arzneimittel zu Schaden kommt, kann der Arzt für die Folgen haftbar gemacht werden. Nur beim zulassungsgemäßen Einsatz von Arzneimitteln ist eine Gefährdungshaftung durch den pharmazeutischen Unternehmer eindeutig gegeben. Hat der Arzneimittelhersteller allerdings durch sein Verhalten (Vertrieb/Beratung/Duldung eines standardgemäßen Off-Label-Use) ein Arzneimittel für neue, nicht zugelassene Indikationen zum „bestimmungsgemäßen Gebrauch“ freigegeben, tritt die Gefährdungshaftung auch für einen von ihm akzeptierten Off-Label-Use ein.

Warum wird gerade in der Kinderheilkunde Off label verordnet?

Viele Medikamente zur Behandlung von Kindern werden außerhalb der in der Zulassung festgelegten Bedingungen als Off-Label-Use verordnet. Die Gründe dafür liegen in der fehlenden Prüfung von bereits für Erwachsene zugelassene Arzneimittel für die Anwendung an Kindern. Ethische, aber auch wirtschaftliche Bedenken können einer erweiterten Prüfung von Arzneimitteln an Kindern entgegenstehen.

Für den Bereich der Kinderheilkunde hat ein vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) eigens eingesetztes Expertengremium beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im April 2002 seine Arbeit aufgenommen. Es soll für bei Kindern eingesetzte, therapeutisch wichtige Arzneimittel Standards für Zulassungserweiterungen definieren. Im Dezember 2005 haben die EU-Gesundheitsminister eine Regelung zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit und der Arzneimittelversorgung für Kinder und Jugendliche beschlossen. Ziel der Verordnung ist, die Zahl der Arzneimittel zu erhöhen, die von Kindern und Jugendlichen behördlich zugelassen sind. Mit der Kinderarzneimittel-Verordnung sollen die pharmazeutischen Unternehmer durch Anreize und Auflagen dazu veranlasst werden, vermehrt Zulassungen für Kinderarzneimittel zu betreiben.

Wie sieht die Rechtsprechung zur Verordnungsfähigkeit eines Arzneimittels im Off-Label-Use aus?

Mit der Frage, wann eine Erstattungspflicht des Off-Label-Use durch die Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) vorliegt, hat sich auch das Bundessozialgericht beschäftigt. Die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung hat das Gericht in seinem Urteil vom 19. März 2002, Az.: B 1 KR 37/00 R, konkretisiert. Es erkennt die Notwendigkeit von eingeschränktem Off-Label-Use unter engen Voraussetzungen an:

„Die Verordnung eines Medikaments in einem von der Zulassung nicht umfassten Anwendungsgebiet kommt deshalb nur in Betracht, wenn es

1. um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht, wenn
2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn
3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Damit Letzteres angenommen werden kann, müssen Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann. Davon kann ausgegangen werden, wenn entweder
   -    die Erweiterung der Zulassung bereits beantragt ist und die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sind und eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen
   -    oder außerhalb eines Zulassungsverfahrens gewonnene Erkenntnisse veröffentlicht sind, die über Qualität und Wirksamkeit des Arzneimittels in dem neuen Anwendungsgebiet zuverlässige, wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen zulassen und auf Grund deren in den einschlägigen Fachkreisen Konsens über einen voraussichtlichen Nutzen in dem vorgenannten Sinne besteht.“

Welche Maßnahmen hat der Gesetzgeber infolge der Rechtsprechung zum Off-Label-Use ergriffen?

Im SGB V ist vorgesehen (§ 35c Abs. 1), dass vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG) Expertengruppen berufen werden, die die Aufgabe haben, „Bewertungen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis über die Anwendung von zugelassenen Arzneimitteln für Indikationen und Indikationsbereiche abzugeben, für die sie nach dem Arzneimittelgesetz nicht zugelassen sind“.

Die Expertengruppen Off-Label sollen feststellen, in welchen Fällen bei der Behandlung von schweren Krankheiten auch bereits zugelassene Arzneimittel eingesetzt werden können, die jedoch für diese Erkrankung noch keine Zulassung nach dem Arzneimittelgesetz haben.

Im Jahr 2002 richtete das BMG zunächst eine Expertengruppe Off-Label beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ein, die sich mit dem Off-Label-Use im Bereich der Onkologie befasste. Mit Erlass vom 31. August 2005 hat das BMG mit der Einrichtung von Expertengruppen Off-Label die Untersuchungen auf weitere Fachbereiche ausgeweitet sowie die Struktur und die Arbeitsweise der Expertengruppen den Anforderungen angepasst.

Derzeit sind seitens des BMG drei Expertengruppen für die Fachbereiche Onkologie, Infektiologie mit Schwerpunkt HIV/AIDS und Neurologie/Psychiatrie eingerichtet.

Das BMG hat für den Bereich der Kinderheilkunde ein eigenes Expertengremium eingesetzt.

Die Expertengruppen Off-Label befassen sich nicht mit der Anwendung von in Deutschland nicht zugelassenen Arzneimitteln.

Welche Aufgabe hat der Gemeinsame Bundesausschuss im Zusammenhang mit Off-Label-Use?

Auf der Basis des Erlasses des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) vom 31. August 2005 beauftragt der G-BA die eingerichteten Expertengruppen mit der Bewertung des Wissensstandes zum Off-Label-Use einzelner Wirkstoffe bzw. Arzneimittel. Die Expertengruppen leiten dem G-BA die jeweils erarbeiteten Empfehlungen zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Off-Label-Use dieser Arzneimittel zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie zu.

In der Arzneimittel-Richtlinie soll der G-BA festlegen, welche der bewerteten Arzneimittel in den nicht zugelassenen Anwendungsgebieten verordnungsfähig sind. Dabei sind auch die medizinische Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit durch den G-BA zu berücksichtigen.

Zur Umsetzung der Empfehlungen wurde in die Arzneimittel-Richtlinie ein neuer Abschnitt K aufgenommen, der in einer Anlage VI die bewerteten Wirkstoffe und Indikationen je nach Prüfergebnis als „verordnungsfähig“ (Teil A der entsprechenden Anlage) beziehungsweise „nicht verordnungsfähig“ (Teil B der Anlage) auflistet.

Unter Beachtung der im Urteil des Bundessozialgerichts aufgeführten Kriterien zum Off-Label-Use führt dieses Verfahren dazu, dass die verfügbaren wissenschaftlichen Daten zum Off-Label-Use aufgearbeitet und bewertet werden.

Bei

1. positiver Empfehlung der Expertengruppe zur Anwendung eines Arzneimittels in einem nicht zugelassenen Anwendungsgebiet und
2. Anerkennung dieses Off-Label-Use als bestimmungsgemäßen Gebrauch durch den pharmazeutischen Unternehmer sowie
3. Aufnahme des Arzneimittels und der Off-Label-Indikation in Teil A der entsprechenden Anlage zur Arzneimittel-Richtlinie durch den G-BA

ist nach der Arzneimittel-Richtlinie eine Verordnungsfähigkeit dieses Arzneimittels zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung gegeben.

Welche Arzneimittel werden zurzeit in Hinblick auf einen Off-Label-Use überprüft?

Der Erlass vom 31. August 2005 sieht eine Beauftragung der Expertengruppen Off-Label durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) vor. Die bisher vom G-BA erteilten Aufträge an die Expertengruppen Off-Label in den Fachbereichen Onkologie, Infektiologie und Neurologie/Psychiatrie können auf der Seite

http://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/zur-anlage/15/

eingesehen werden.